پروپوزال انگلیسی ژن های ضد پیری انسانی (ژنتیک پزشکی)

پروپوزال انگلیسی در زمینه ژنتیک پزشکی – ژن های ضد پیری انسانی ، نگارش حرفه ای بر اساس اصول پروپوزال نویسی ، منبع نویسی داخل متن و پاورقی

این پروپوزال به زبان انگلیسی می باشد

مقدمه
پیری به‌ طور عمومی به‌ عنوان تجمع تغییرات مضر متنوعی که با افزایش سن در سلول‌ ها و بافت‌ ها رخ می‌ دهد و منجر به افزایش خطر بیماری و مرگ می‌ شود، تعریف می‌ شود (Harman، 2003). مشاهدات نشان می‌ دهند که بیشتر حیواناتی که در محیط طبیعی زندگی می‌ کنند، به‌ ندرت دچار پیری می‌ شوند (زیرا پیش از پیری به‌ دلیل شکار، بیماری، گرسنگی یا خشکسالی می‌ میرند) (Holliday، 2006). این امر نشان می‌ دهد که پیری یک پدیده‌ منحصر به انسان است (Hayflick، 2000b).

به‌ عبارت دیگر، پیشرفت در دانش بهداشت و بیومدیسین باعث شده است که ما فرآیند پیری را کشف کنیم، چیزی که از لحاظ تلئولوژیکی برای تجربه‌ شدن توسط ما در نظر گرفته نشده بود (Hayflick، 2000b). پیامد فوری افزایش امید به زندگی، افزایش تعداد افراد مسن در کشورهای توسعه‌ یافته است، که یک مصنوع از تمدن بشری محسوب می‌ شود (Hayflick، 1998، 2000a). پیری را می‌ توان به‌ عنوان افزایش احتمال مرگ تعریف کرد. این روشی است که می‌ توان نرخ پیری را اندازه‌ گیری کرد. انسان‌ ها از پیری «سالم» نمی‌ میرند، بلکه از بیماری‌ های مرتبط با پیری می‌ میرند.

پیری سالم (شروع دیرهنگام بیماری) با طول عمر مرتبط است. به‌ عنوان مثال، صدساله‌ ها تأخیر قابل‌ توجهی در شروع بیماری‌ های مرتبط با سن از جمله بیماری‌ های قلبی عروقی، دیابت نوع 2، سرطان و بیماری آلزایمر نشان می‌ دهند. به‌ عبارت دیگر، کسانی که بیشتر زندگی می‌ کنند، سالم‌ تر هستند و بالعکس (Perls et al., 2002; Curtis et al., 2005).

قبل از بررسی عوامل زیستی فرضی که در اساس فرآیند پیری قرار دارند، لازم است تأکید کنیم که پیری یک بیماری نیست. بر اساس این فرضیه، Hayflick تخمین می‌ زند که یک درمان بالقوه برای دلایل اصلی مرگ در سنین بالا (یعنی بیماری‌ های قلبی عروقی، سکته، سرطان) تنها منجر به افزایش 15 ساله امید به زندگی انسان خواهد شد (Hayflick، 2000b). بنابراین، حتی در این شرایط فرضی، ما جاودانه نخواهیم شد، بلکه فقط می‌ توانیم تجربه کنیم که مرگ چگونه در غیاب بیماری رخ می‌ دهد. به دلیل اینکه پیری به‌ طور منفی با توانایی پاسخ به استرس و به‌ طور مثبت با تعادل هموستاتیک و شیوع بیماری مرتبط است، مرگ همچنان نتیجه نهایی پیری باقی می‌ ماند (Kowald and Kirkwood، 1996).

نظریه‌ های اصلی پیری (مانند نظریه رادیکال آزاد (Harman، 2003)، نظریه ایمونولوژیک (Franceschi et al., 2000a)، نظریه التهاب (Chung et al., 2001)، نظریه میتوکندری (Cadenas and Davies, 2000)) همه به یک علت خاص پیری مربوط می‌ شوند و بینش‌ های مفید و مهمی برای درک تغییرات فیزیولوژیکی که با پیری رخ می‌ دهند، ارائه می‌ دهند. با این حال، یک دید کلی از آنها مورد نیاز است وقتی که درباره یک فرآیند بحث می‌ کنیم که هنوز در برخی از جنبه‌ های آن تاریک است (Holliday، 2006).

سلول‌ های دیپلوئید انسانی نرمال که در کشت قرار داده شده‌ اند، دارای یک طول عمر تکثیری محدود هستند و وارد حالتی غیرتکثیری به نام پیری سلولی می‌ شوند که با تغییرات در بیان ژن‌ ها مشخص می‌ شود (Chung et al., 2001; Cadenas et al., 2000). پیری تکثیری به تجمع تقسیمات سلولی و نه زمان تقویمی یا متابولیکی وابسته است، که نشان می‌ دهد تکثیر به‌ وسیله یک «ساعت میتوتیک» محدود شده است (Cadenas et al., 2000). کاهش ظرفیت تکثیری سلول‌ های اهداکنندگان مسن و بیماران مبتلا به سندرم‌ های پیری زودرس (Perls et al., 2002)، و تجمع سلول‌ های پیر با الگوهای تغییر یافته بیان ژنی در بدن (Perls et al., 2002; Curtis et al., 2005)، پیری سلولی را در پیری و پاتولوژی‌ های مرتبط با سن نقش می‌ دهد (Chung et al., 2001; Cadenas et al., 2000). کند کردن پیری می‌ تواند تمامی بیماری‌ های مرتبط با سن را به‌ تأخیر بیندازد. اگر یک دارو فقط بر روی یک بیماری خاص موثر باشد، آن دارو ضد پیری نیست.

و داروهای فعلی ضد پیری نیستند. به‌ عنوان مثال، انسولین دیابت را جبران می‌ کند. با این حال، انسولین سرطان را درمان نمی‌ کند. و بالعکس، شیمی‌ درمانی ممکن است سرطان را درمان کند اما دیابت را درمان نمی‌ کند. بنابراین، نه شیمی‌ درمانی و نه انسولین یک روش ضد پیری نیستند. علاوه بر این، هر دو انسولین و شیمی‌ درمانی ممکن است پیری را تسریع کنند. عوامل متعددی از جمله انسولین، گلوکز و اسیدهای آمینه مسیر حسی تغذیه‌ ای TOR (هدف رپامایسین) را فعال می‌ کنند.

وقتی مسیر TOR فعال می‌ شود، از طریق S6K به کاهش بستر گیرنده‌ انسولین (IRS1/2) منجر می‌ شود و باعث مقاومت به انسولین می‌ شود و متفورمین به‌ طور غیرمستقیم (با فعال کردن AMPK) TOR را مهار کرده و حساسیت به انسولین را بازمی‌ گرداند (Shaw et al., 2005). مهار ژنتیکی مسیر TOR در ارگانیسم‌ های مختلف، از جمله مخمر، کرم‌ ها، مگس‌ ها و موش‌ ها، پیری را کند می‌ کند (Vellai et al., 2003; Bartke et al., 2006). اگر مهار ژنتیکی مسیر TOR پیری را کند کند، پس رپامایسین، دارویی که TOR را مهار می‌ کند، نیز باید پیری را کند کند.

یک داروی ضد پیری باید وقتی که برای هر نشانه‌ ای استفاده می‌ شود، حتی اگر غیرمرتبط با بیماری‌ های مرتبط با سن باشد (مانند پیوند کلیه، برای مثال)، بیماری‌ های مرتبط با سن مانند سرطان، پوکی استخوان و آترواسکلروز را کند کند. رپامایسین در حال حاضر در بیماران پیوند کلیه استفاده می‌ شود.

سیرتوین‌ ها یا پروتئین‌ های Sir2 یک کلاس از پروتئین‌ ها هستند که فعالیت‌ های مونو-ADP-ریبوزیل‌ترانسفراز یا دی‌ اسیل‌ دارا، از جمله دی‌ استیلاز، دی‌ سوکسی‌ نیلاز، دی‌ مالونیلاز، دی‌ میریستویلاز و دی‌ پالمیتویلاز را دارا هستند (North and Verdin., 2004; Yamamoto et al., 2007; Du et al., 2011; Jiang et al., 2013; Preyat and Leo., 2013). سیرتوین‌ ها مسیرهای زیستی مهمی را در باکتری‌ ها، آرکی‌ ها و یوکاریوت‌ ها تنظیم می‌ کنند. نام Sir2 از ژن مخمر ‘تنظیم اطلاعات جنسی خاموش نوع 2’ گرفته شده است (Satoh et al., 2010)، ژنی که مسئول تنظیم سلولی در مخمر است.

سیرتوین‌ ها در تأثیرگذاری بر طیف گسترده‌ ای از فرآیندهای سلولی مانند پیری، رونویسی، آپوپتوز، التهاب (Frye, 2000) و مقاومت به استرس، و همچنین کارایی انرژی و هوشیاری در شرایط کم‌ کالری نقش دارند (Dryden et al., 2003). سیرتوین‌ ها همچنین می‌ توانند ساعت‌ های شبانه‌ روزی و بیوژنز میتوکندری را کنترل کنند. Sir2 مخمر و برخی، اما نه همه، سیرتوین‌ ها دی‌ استیلازهای پروتئینی هستند. برخلاف سایر دی‌ استیلازهای پروتئینی شناخته شده، که فقط باقی‌ مانده‌ های استیل‌ لیزین را هیدرولیز می‌ کنند، واکنش دی‌ استیلاسیون میانجی سیرتوین، دی‌ استیلاسیون لیزین را با هیدرولیز NAD جفت می‌ کند.

این هیدرولیز O-استیل-ADP-ریبوز، سوبسترای دی‌ استیله‌ شده و نیکوتینامید را تولید می‌ کند که خود یک مهارکننده‌ فعالیت سیرتوین است. وابستگی سیرتوین‌ ها به NAD فعالیت آنزیمی آنها را مستقیماً به وضعیت انرژی سلول از طریق NAD سلولی مرتبط می‌ کند.